人類乳突病毒感染之台灣肺腺癌基因體不穩定特徵

本研究利用Genome-wide 分析發現，HPV感染的肺腺癌在許多宿主染色體位置發生基因不穩定，其頻率遠高於沒有HPV感染的肺腺癌，其中包含了位於Xp11.4的DDX3基因。RS-PCR的結果HPV感染之肺腫瘤確實發現Xp11.4是HPV16 DNA嵌入的位置。因此推測DDX3的基因不穩定，可能會經由HPV DNA 嵌入該位置所致。首先利用免疫組織染色分析DDX3蛋白是否與基因不穩定相關？結果發現DDX3基因不穩定腫瘤之DDX3的蛋白表現顯著低於沒有發生DDX3基因不穩定之腫瘤。過去研究指出DDX3會不經由p53路徑調控p21Waf/Cip1之轉錄活性。Real-time RT-PCR和免疫組織化學分析的結果都顯示在DDX3低表現之腫瘤較DDX3表現高者之p21Waf/Cip1 mRNA 和其蛋白有較低的表現。因此本研究推測HPV DNA嵌入可能會造成DDX3基因不穩定，而降低DDX3基因的表現，進而抑制p21Waf1/Cip1之轉錄活性。本研究以real-time PCR分析同一肺癌病患胸水培養出來之HPV16感染之肺腺癌細胞 (TL-1)以及沒有HPV感染之TL-4細胞之DDX3 DNA複製數目（copy number），結果發現有HPV16感染之TL-1之DNA複製數目，僅有TL-4細胞的0.6倍。若將HPV16 E6轉殖入TL-4細胞，結果DDX3 DNA的複製數目並沒有改變。由以上結果推測HPV16 E6的表現，並不會影響DDX3 DNA的複製數目，有可能主要是經由HPV16 DNA嵌入宿主染色體而引起DDX3 DNA缺失。因此HPV感染引起肺腫瘤，可能是經由HPV DNA之嵌入而造成DDX3去活化。因此會不經由p53路徑而抑制p21Waf1/Cip1的表現而參與肺腫瘤化。