第四型介白素於第二型糖尿病致病機轉中所扮演的角色(II)

糖尿病 (DM) 是常見的內分泌疾病，其致病機轉仍然未知。許多因素可能會導致DM，其中以遺
傳與環境因子相關的研究最多。本實驗室發現第二型DM患者與健康個體之第四型介白素(interleukin-4,
IL-4)基因啟動子 C-589T 基因多型性有顯著差異。較多的第二型DM 患者帶有轉錄活性較高的-589*T
基因型，這代表第二型DM 患者可能會分泌較多的IL-4。上述結果顯示IL-4 C-589T 基因多型性與IL-4
分泌能力可能與第二型DM 形成有關。此外，我們也發現IL-4 -589 C/C 同合子基因型與較低之高密度
脂蛋白有顯著之統計關聯性(revised submission to Diabetes)。本實驗基於上述IL-4 與第二型DM 相關
性之嶄新發現，希望以為期3 年之計劃從遺傳學、動物模式與細胞株等角度循序漸進的深入探討IL-4
在第二型DM 致病機轉中所扮演的角色。首先我們在第一年執行期間(92 年計劃，
NSC92-2314-B-040-032)鑑定第二型DM 患者與健康個體之IL-4 啟動子-34, -81 與 -285 基因多型性，
目前我們發現IL-4 啟動子-34 (p=0.048)與-589 (p=0.005)基因多型性在第二型DM 與健康個體之分佈有
顯著差異，而且此兩個位置的對偶基因分佈在此兩種族群差異更為顯著(p=0.017 for -34，p=0.001 for
-589)。此外，因為IL-4 基因的轉錄活性是調控IL-4 分泌量的重要因子，而我們也在第一年計劃中發
現第二型DM 患者與健康個體週邊血液單核細胞IL-4 的分泌能力有差異。第一年計劃初步結果顯示第
二型DM 患者的IL-4 分泌能力較健康受試者高，所以我們接下來希望透過動物模式研究IL-4 在糖尿
病發病過程中的角色。我們在本年度計劃(第二年)中，將以streptozotocin (STZ)誘導會分泌高量IL-4
之BALB/c 老鼠與低量IL-4 之C57BL/6 老鼠產生第二型DM，比較此兩種品系DM 發病之時間與症
狀嚴重程度，進一步探討IL-4 在in vivo 環境中對第二型DM 發病過程的影響。此外我們也將觀察注
射anti-IL-4 抗體中和IL-4 之BALB/c 老鼠與注射以CMV promoter-driven 之IL-4 基因而會分泌高量
IL-4 之C57BL/6 老鼠在STZ 誘導後第二型DM 表現型是否有差異，以更深入瞭解IL-4 在第二型DM
致病機轉中的角色。本年度計劃將有助於瞭解IL-4 在in vitro 模式中對第二型DM 表現型的影響。第
三年計劃期間，我們將利用MIN6 insulinoma 細胞與胰島素之標的:肌肉和3T3-L1 脂肪細胞，分別探
討IL-4 對胰島素分泌、葡萄糖運送蛋白之表現與調控和胰島素抗性之影響。我們相信本計畫從遺傳
學、細胞與動物模式等角度循序漸進的研究不但可使我們瞭解IL-4 在第二型DM 致病機轉中的角色，
也提供了未來發展糖尿病療法的嶄新線索。