農藥暴露與粒線體DNA傷害

農藥(pesticide) 暴露已經被觀察到是相關於若干的惡性腫瘤及退化性疾病；粒線體
DNA (mitochondrial DNA [mtDNA]) 的氧化傷害也已經被推測在細胞凋零(apoptosis)
與致癌機制上扮演重要的調節者。農藥可被肝臟細胞色素P450 3A5 (CYP3A5) 酵素或
是麩胺基硫轉移酶(glutathione S-transferases) 所代謝；細胞膜運送蛋白P-醣蛋白
(P-glycoprotein)，是人類多重抗藥性1 (multidrug resistance 1 [MDR1]) 基因的產物，可
藉由擔任輸出幫浦(efflux pump) 來減少細胞內之農藥暴露，因此扮演對抗農藥毒性以
保護細胞的重要角色。於細胞核轉碼粒線體複合體I (complex I) 次單元之基因NDUFV2
的結構變異，亦已經被觀察減低呼吸複合體I 之活性，促使反應性氧化物種(reactive
oxygen species [ROS]) 與自由基(free radicals) 產生，即可能導致粒線體結構缺陷。含
錳超氧化物歧解酶(manganese superoxide dismutase [MnSOD]) 擔任對抗超氧自由基攻
擊的防禦者，8-oxoguanine DNA glycosylase (OGG1) 則也是主要的醣蛋白來修補粒線體
DNA 8-oxoG 受損部位；然而，具有MnSOD 和OGG1 基因變異者其在農藥所導致的粒
線體基因毒性並未被探討。8-hydroxy-2’-deoxyguanosine (8-OHdG) 是最為豐富的氧化性
DNA 傷害(oxidative DNA damage) 之一，已經被用以決定個體的氧化傷害程度，並加
以探討與粒線體DNA 損傷間的相關。而循環之可溶性Fas (sFas) 與可溶性Fas 配位基
(sFasL) 已經被認為可影響Fas 所調控的細胞凋零之保護作用，並且可能貢獻於相關疾
病之發展上。因此，本研究將被設計來探討在暴露於農藥之果農中，是否代謝與運送蛋
白基因、粒線體結構基因、抗氧化基因與DNA 修補基因對於其粒線體DNA 傷害較具
易感受性；我們也將瞭解農藥所引起的細胞氧化壓力、粒線體DNA 傷害、以及細胞凋
零之間的關係。我們將以即時定量聚合酶鏈鎖反應(real-time quantitative polymerase
chain reaction [real time qPCR]) 來評估450 名經歷農藥暴露的果農與180 名未暴露的對
照其個人周邊血液的粒線體DNA 傷害程度；問卷也將被執行以獲取人口學資料、抽菸
習慣、疾病史以及職業史。基因型將是以聚合酶鏈鎖反應(polymerase chain reaction
[PCR]) 加以判定， 尿液8-OHdG 濃度是利用液相層析儀串連質譜儀(liquid
chromatography with tandem mass spectrometry [LC/MS/MS]) 所分析，血清可溶性Fas 及
FasL 濃度也將是使用酵素連結免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay [ELISA])
來偵測。我們預期的結果是具有易感受性代謝CYP3A5 和GSTP1 基因型、運送蛋白
MDR1 基因型、粒線體結構NDUFV2 基因型、抗氧化MnSOD 基因型與DNA 修補OGG1
基因型之農藥暴露者是較可能具有細胞氧化壓力、粒線體DNA 傷害與抗細胞凋零的較
高表現，並且農藥所導致之細胞氧化壓力、粒線體DNA 傷害與抗細胞凋零表現之間的
相關性也將被觀察到。總體而言，易感受性基因可能調節農藥暴露之果農的粒線體DNA
傷害、細胞DNA 氧化傷害及細胞凋零效應；我們的研究可對於農藥的致病機制提供更
進一步的瞭解。