探討麩胺酸神經系統在MPTP所誘發之神經發炎及行為缺陷的角色---嘗試建立巴金森氏症失智的動物模式

巴金森氏症（Parkinson’s disease）是常見的神經退化性疾病之ㄧ，其症狀除了運
動功能障礙外，臨床上也觀察到20-30%患者會合併出現學習與認知功能缺陷，稱為「巴
金森氏症失智」（dementia in Parkinson’s disease; PDD）。巴金森氏症的主要病理原因是
多巴胺神經系統退化，但是其他腦區也會出現神經發炎、細胞激素（cytokines），例如
tumor necrosis factor (TNF)-α 及interleukin (IL)-2 含量增加及麩胺酸神經系統功能過度活
化（glutamatergic hyperactivation）之現象，但是目前並不完全清楚麩胺酸神經系統與神
經發炎現象在PDD 之病理生理角色，更遑論細胞分子機轉。研究上普遍使用
1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine （ MPTP ） 注射到大鼠的黑質體緻密區
（substantia nigra pars compacta），破壞多巴胺神經系統以建立巴金森氏症之動物模式。
D-cycloserine（DCS）是N-methyl-D-aspartate（NMDA）受體之部分拮抗劑（partial
agonist），可以調節與NMDA 受體相關之情緒、學習及認知行為功能，臨床數據顯示
此藥物具有相當高的安全性。近年分子生物學之研究顯示extracellular signal-regulated
kinases 1 and 2（ERK1/2）訊息路徑參與調節麩胺酸神經系統NMDA 受體與TNF-α 及
IL-2 間之交互作用。
本研究計畫擬以MPTP 注射到Wistar 大鼠的黑質體緻密區，建立巴金森氏症之動
物模式，並藉由系統性投予DCS 以操弄NMDA 受體之活性及給予大鼠腦內局部注射
TNF-α 及IL-2 以探討麩胺酸神經系統、神經發炎與行為缺陷間之關係，期能提供基礎醫
學之證據以便更清楚瞭解PDD 之病理生理機轉。本項三年期計畫擬進行之實驗如下：
第一年：（1）測量以MPTP 破壞黑質紋狀體多巴胺神經系統後，腦組織內神經
退化、微膠細胞活化及細胞激素TNF-α 及IL-2 變化之時序（time course）；（2）建立
MPTP 巴金森氏症及PDD 之動物行為模式：以T 形迷宮、高腳十字迷宮及物件辨識試
驗分別測量MPTP 處理之動物其空間工作記憶（spatial working memory）、情緒行為及
物件辨識功能；（3）以lipopolysaccharide 注射到特定腦區引起局部發炎及釋放細胞激
素，而後測定動物之上述行為表現，以檢定腦內局部發炎與行為缺陷之關係。第二年：
測量DCS 對MPTP 處理之大鼠的上述行為表現與「類情境記憶」（episodic-like memory）
之影響，並探討DCS 對相關腦區內神經細胞、微膠細胞與細胞激素之影響。第三年：
探討將TNF-α 及IL-2 直接注射到特定腦區對大鼠行為及ERK1/2 訊息路徑之影響。
經由這一系列研究預期可以達到下列目標：（1）提供證據釐清MPTP 巴金森氏症
動物模式是否兼具情緒與認知行為缺陷，這將有助於推論以MPTP 處理之動物做為PDD
動物模式之「效度」（validity）。（2）提供證據顯示MPTP 引起NMDA 受體功能失調、
腦組織發炎、釋出細胞激素與行為缺陷間之「因果關係」（causal relationship）。（3）
瞭解ERK 訊息路徑是否參與細胞激素與NMDA 受體調節神經及行為功能之角色，提供
進一步探討PDD 分子生物學機轉之可能性。