吸菸對ALK陽性肺癌抗藥性與耐藥持存細胞形成之影響：從細胞模型至臨床驗證

執行本計畫的主要目的，在於釐清吸菸對非小細胞肺癌（NSCLC）中ALK陽性腫瘤對ALK抑制劑療效之影響機轉，特別聚焦在是否會促進藥物耐受性過渡階段──即drug-tolerant persister（DTP）細胞的形成。透過結合香菸煙霧萃取液（CSE）處理之肺癌細胞模型、ALK抑制劑治療、DTP特徵標誌分析與臨床胸水樣本檢測，本研究旨在：
1. 揭示吸菸如何透過代謝重編程、抗氧化壓力與旁路訊號活化，促進肺癌細胞進入DTP狀態；
2. 建立可模擬吸菸環境誘導耐藥之肺癌細胞模型平台；
3. 開發結合ALK-TKI與關鍵訊號抑制劑（如GPX4、AXL、AKT等）的聯合治療策略；
4. 分析臨床惡性胸腔體液中之腫瘤細胞與發炎因子變化，建立預測ALK抑制劑療效不佳與復發風險之生物標誌模型。
預期可在社會層面提升大眾健康意識及支持病人個人化治療決策，透過本研究強調吸菸不僅與肺癌發生有關，更可能影響治療效果與疾病預後，有助於推動戒菸宣導、改變患者行為，降低復發與死亡風險。若本計畫最終可提供可靠的治療預測指標，將幫助臨床醫師針對吸菸者設計更合適的治療方案與追蹤策略，提升患者存活率與生活品質。
在經濟層面預期可降低醫療資源耗費與促進潛力藥物之臨床轉譯與應用，提前辨識對ALK抑制劑反應不佳或易產生耐藥的患者，可減少無效治療與重複用藥，提高醫療效率，降低健保成本。計畫所篩選之聯合治療策略（如GPX4抑制劑、AXL抑制劑等），若證實有效，將有助於生技藥品開發與臨床試驗推進，具潛在市場應用價值。
在學術層面預期可開啟肺癌藥物耐受性研究新方向及建立癌症微環境模擬平台，本研究是少數系統性探討吸菸如何促進DTP形成與ALK抗藥性的計畫之一，預期可在肺癌耐藥機轉研究上提供新觀點與新靶點。此計畫透過CSE誘導的DTP模型與臨床胸水中CTCs分析，可成為未來研究不同環境壓力如何影響癌細胞適應性的重要工具。另外，此研究可強化轉譯醫學研究鏈結，透過結合分子機制研究、臨床樣本分析與預測模型建立，為跨領域、跨層次的精準醫療研究典範，亦可作為教學與培育研究人員的重要訓練平台。