研究肺癌細胞對歐洲紫杉醇衍生物(剋癌易)產生抗藥性之機轉

近年台灣肺癌病患以罹患肺腺癌的比例最高，特別是女性患者中，比例高達七成，
肺腺癌已成為婦女的重要死因。而非小細胞肺癌的治療情形則不甚理想，就算是使用新
的化學治療藥物，五年存活率也只有14%，尤其是其抗藥性問題是目前臨床治療的最大
困擾。根據臨床經驗，大部份非小細胞肺癌患者由於藥物無法有效控制，因此從診斷出
至死亡一般不會超過一年。有關非小細胞肺癌的抗藥性機轉已有許多報告。其中
Multi-Drug Resistance (MDR-1)基因是被研究較多之機轉，事實上尚有其它機轉正逐
漸被發現出來，但非小細胞肺癌的抗藥性是否確實因上述機轉或其組合所引起尚未被完
全肯定，仍有待進一步的證實。故非小細胞肺癌之抗藥性機轉目前仍是肺癌學術研究的
主題。因此我們在此設法突破癌細胞之抗藥性，才會對肺癌的化學治療提供有效改善治
療的結果。
我們計畫以臨床上普遍應用於第二線治療非小細胞肺癌之歐洲紫杉醇衍生物
(Docetaxel) (商品名為Taxotere 剋癌易)做為研究非小細胞肺癌之抗藥性機轉。
Docetaxel (DOC)的毒性機轉是促進微小管次體的聚合，並抑制微小管次體的去聚合作
用，達到中斷有絲分裂的藥效，最後造成癌細胞不正常的細胞漿移動而死亡。之前，我
們報導過肺癌細胞株對DOC 之敏感性與抑癌基因p53 和tubulin 有關，對沒有抑癌基因
p53 的H1299 細胞使用DOC 會造成tubulin 蛋白質的增加，但是對具有正常抑癌基因p53
的A549 細胞只見到抑癌基因p53 的表達增加卻見不到tubulin 蛋白質的增加。反之，
在H1299 細胞中表達p53 和在A549 細胞抑制p53 則會對DOC 的使用在p53 和tubulin
的表達上得到與之前相反的結果。因此我們設定長期的目標是研究具有正常抑癌基因
p53 和沒有正常抑癌基因p53 的肺癌細胞，對DOC 產生抗藥性的調控機轉是否不同。並
且設法減低抗藥性的產生。因為在肺癌腫瘤中超過半數是會伴隨有抑癌基因p53 的缺
失，所以針對抑癌基因p53 和tubulin 來研究因使用DOC 而產生的抗藥性是重要的。
因此本計畫之第一年目標為使用具有DOC 之抗藥性的肺癌細胞株做為材料，並且找
出p53、tubulin 和MDR-1 與DOC 之抗藥性的關係，同時，利用DNA 微探針陣列比對會
被DOC 轉錄活化的基因，並且逐步地在計畫期間進一步比對和驗證其與抗藥性的關聯。
第二年目標為研究DOC 如何控制p53 和tubulin 的基因轉錄活性，因而產生抗藥性。我
們將會把p53 和tubulin 的基因轉錄調控區分離出來尋找它們對DOC 的反應序列。事實
上大部分的DOC 引起之基因訊息的傳遞路徑仍未完全建立，身體細胞內基因調控機制亦
尚不清楚，仍有許多因子尚未被發現而待進一步確立。先前針對癌症組織所進行的研究
發現，Clusterin (為一種分泌性蛋白質)可大量出現在包括前列腺、腎臟、膀胱、肺臟、
卵巢等癌細胞中。人體的健康細胞和疾病細胞均會利用Clusterin 作為盾牌，抵擋外來
攻擊。本計畫之第三年目標為研究Clusterin 在非小細胞肺癌的作用，及它如何保護癌
細胞免受如化學治療等療法的攻擊。利用抑制Clusterin 基因表達方法來強化現有癌症
治療藥物的效果。因此我們對於Clusterin 這個蛋白質是否與肺癌的抗藥性有關亦將深
入探討。並且計畫將抗凋亡的基因(Bcl-2, NFkB)加以抑制來降低對DOC 之抗藥性，增
加化學治療的效果，改善病患的生活品質。