氮氧化物促進癌化及惡化轉移之作用及機轉(II)

空氣中的氮氧化物(NOx)在以前一直被認為僅從燃燒等廢氣產生，是一種體外污染物，最近有許多研究顯示，NOx與生物體中蛋白之相互作用扮演著重要的生理角色(1,2), NO在生體內可與superoxide產生peroxynitrite (3)，在cigarette smoke fracction中也發現peroxynitrite的產生(4)， peroxynitrite已被証實顯示具有神經毒性 (5,6)，上皮細胞傷害(7)及脂質過氧化作用(5)等，peroxynitrite也被證實為一種oxidative stress-inducing compound，能造成人類細胞DNA傷害(4,8),但此是否煙霧或空氣污染物中NOx造成肺癌之原因，仍未被證實，過去我們的研究中除了發現NOx會攻擊DNA產生8-NO2-G(9)(附件一)外，我們也發現NOx能促進MRC-5細胞生長及S phase分佈增加(10)(附件二 )，本研究過去的工作發現氣體性NOx對人類肺纖維細胞MRC-5之增生作用，其作用係經由加強Cyclin/CDK活化及Rb磷酸化(11)(附件三) ; 從以上結果及許多相關研究，顯示NOx可能有tumor promotion的作用，因此我們將進一步探討NOx在腫瘤促進作用的角色。由上一年度的結果顯示NOx有抑制B(a)P (benzo[a]pyrene)致細胞死亡之作用(12)(附件四)，此作用經由抑制JNK1及增加Bcl-2及Mcl-1之途徑。因此本年的工作將探討NOx是否有促進肺癌細胞侵入轉移及惡化作用，我們用NOx促進下探討A549肺癌細胞在migration及invasion作用及其在鼠體中之轉移作用及其機轉；第二年計畫之工作在於釐清NOx所調控肺癌惡化增生及血管新生作用之詳細分子機轉，並深入研究Ras及RhoB在肺癌惡化過程中的角色並以動物實驗確立NOx促進肺癌增生、惡化、轉移、侵入及血管增生之重要性，架構如附圖。
由以上的研究, 我們將首先提出NOx致癌作用之角色可能在於它的腫瘤促進作用及惡化轉移。