人類乳突病毒和台灣女性肺癌之相關性研究

肺癌自1971年開始至今，一直是台灣女性癌症的第一大死亡原因。已知抽煙是引起肺癌的主要原因。但是台灣地區百分之九十以上之女性肺癌患者，都是不抽菸者。而且台灣男、女性肺癌死亡比 (2 : 1) 較其他歐美先進國家都高，因此其他環境因子一直被認為可能參與肺癌形成。其中以二手菸和油煙之研究成果最多，均推測台灣女性肺癌形成和暴露二手菸和油煙有關，但大多僅止於流行病學之研究。肺癌之死亡率高主要是早期診斷困難。過去歐美國家之肺癌絕大多數都可由抽煙來解釋。而在台灣， 抽煙僅能解釋不到一半之肺癌形成。尤其是女性大多為不抽菸者，一直自認為不是肺癌之危險族群，因此更難早期診斷。至今大多數的肺癌研究均著重在抽菸引起之肺癌，很少探討不抽菸者引起肺癌形成之病因學。因此探討不抽菸者肺癌形成之分子機轉，對防治台灣地區肺癌具有較重要的意義，尤其是女性肺癌。過去本研究室已發現不抽菸之女性肺癌患者對環境污染物所造成之 DNA 傷害的感受性，顯著較男性患者為高 (Cheng et al., 2001b)。女性肺癌患者之 p53 和 K-ras 突變頻率卻相對較男性低 (Ko et al., 2000; unpublished data)。更有趣的是男性患者之 mdm2 mRNA 之表現率顯著較女性為高 (unpublished data)。由免疫組織化學染色分析的結果亦發現女性患者之p53蛋白消失的比例較男性為高 (Ho et al., 2001)。因此女性肺癌患者p53 inactivation較男性為多。由以上的研究結果推測部分台灣女性肺癌形成之p53去活化可能在蛋白層次，而非基因層次。因此大膽假設high risk HPV 16/18可能參與女性肺癌之形成，結果發現141個肺腫瘤組織中，有77個具有HPV感染 (54.6%)。更有趣的是，不抽菸之女性肺癌之感染率遠高於不抽菸之男性患者。女性肺癌感染HPV之 odd ratio 為 10.12，而男性則為1.98。這結果強烈顯示HPV感染和不抽煙女性肺癌之形成有關。這結果或許能說明一部分，為何不抽煙之台灣女性會有較高比例之肺癌死亡率 (Cheng et al., 2001b) 。但是HPV是否確實參與肺癌之形成，則需進一步深入探討。本計畫擬分三年，以臨床檢體進行研究，以了解女性感染率高是否和過去有子宮頸HPV感染有關，因此分析肺癌患者之子宮內膜抹片和其血液中是否有HPV DNA、淋巴球中是否有E6 mRNA，其HPV形式是否和肺腫瘤組織一致？以及淋巴球中HPV DNA之copy number高是否和肺組織感染HPV有關，以上工作將在第一年計畫完成。第二年則將釐清HPV DNA是否有嵌入到肺腫瘤組織中？這對HPV是否參與肺腫瘤之形成，有關鍵性之意義。同時亦找出重要嵌入之基因體位置，是否和已知參與肺癌形成之基因缺失有關，例如FHIT。這可由比對已知肺癌LOH之基因缺失和 HPV感染引起之子宮頸癌之LOH和基因缺失得知。因此由第二年之研究可初步了解HPV感染是否可能參與肺癌之形成。為建立更長遠之基礎研究，本計畫第三年則將由新鮮肺腫瘤組織，以初級細胞培養技術，建立本國人HPV感染之肺癌細胞株，再以cDNA microarray分析法，篩檢可參與肺癌形成之重要基因，已作為將來進行基礎研究之重要依據。同時亦可由比對有感染和沒有感染HPV之肺腫瘤細胞株之基因表現輿圖，找出HPV引起之肺癌形成，和子宮頸癌細胞株之異同？以得知何種基因可能是HPV感染而造成肺癌形成之重要基因。因此本計畫之完成將有助於了解HPV感染和台灣女性肺癌形成之相關性，對未來預防、診斷和治療肺癌，將有重要的意義。