D-Cycloserine對動物壓力反應及Mitogen-Activated Protein Kinase之影響---焦慮程度之角色

前言：同一品系之大鼠，縱使年齡或性別相同，其行為表現、神經活性乃至於對藥物之
反應性都具有「個體差異」（individual differences）。目前已知大鼠「基礎焦慮程度」的個體差異
與腦內單胺類神經系統（monoaminergic system）之活性有關，而且低焦慮程度之動物在壓力環
境中的學習表現也較好。急性或長期壓力會使某些人出現嚴重的壓力反應（stress response），甚
至引起心理或精神疾病。由於焦慮是最直接的壓力反應，深入探討造成「焦慮程度之個體差異」
的神經機制，將有助於瞭解心理或精神疾病的病理機轉。
背景：腦內的麩胺酸神經系統（glutamatergic system）經由N-methyl-D-aspartate（NMDA）
受體可以活化細胞內訊息傳遞介質「絲分裂活化之蛋白激.」（mitogen-activated protein kinase;
MAPK）的活性，並參與調節動物之焦慮及恐懼等壓力反應。以MK-801 或HA-966 阻斷NMDA
受體之功能，在動物實驗具有抗焦慮作用，而且其藥效強度會因動物品系或性別差異而有不同。
目前已知自殺之憂鬱症患者其大腦前額葉皮質內MAPK 的活性較低。但是尚不清楚麩胺酸神經
系統及MAPK 之活性是否參與決定動物之基礎焦慮程度。D-cycloserine（DCS）可以抑制細菌
生長，過去臨床上一直用來作為抗生素使用。但是近年之研究結果顯示DCS 可以結合在NMDA
受體上的甘胺酸結合位（glycine binding site），是一種部份致效劑（partial agonist）。臨床證據顯
示DCS 可以改善肺結核病患及精神病患的憂鬱症狀，在動物實驗中DCS 可以改善大鼠在高腳
十字迷宮（elevated plus-maze）及恐懼—驚跳試驗（fear-potentiated startle test）中的焦慮行為。
高腳十字迷宮及強迫游泳試驗（forced swim test）被廣泛用來篩選抗焦慮劑及抗憂鬱劑，這兩種
行為試驗所使用的設備及其中的環境，對大鼠而言分別是可逃避及不可逃避的壓力。吾人先前
的研究結果顯示低焦慮程度的動物在可逃避的壓力環境中，會表現出較多「主動應對行為」
（active copping behavior），顯示出焦慮程度決定動物之應對行為。但是目前並沒有文獻報告DCS
對MAPK 及應對行為之影響。
材料方法：本計畫擬在兩年期間內完成下列研究工作：使用雄性Wistar 大鼠為材料，用
開放空間行為測定儀（open field）測定大鼠的運動活性，再以高腳十字迷宮試驗來評量其焦慮
程度，而後施予saline（1 ml/kg, i.p.）或DCS（5, 10, 或30 mg/kg, i.p.）處理，再進行高腳十字
迷宮及強迫游泳試驗，以探討DCS 之抗焦慮及抗憂鬱的藥效強度是否與大鼠的焦慮程度有關，
同時檢定DCS 是否可以改善動物在壓力環境中的應對行為。研究中也將測量大鼠接受DCS 處
理後其前額葉皮質、杏仁核、紋狀體及海馬迴內「細胞外訊息調節激.」（extracellular
signal-regulated kinase 1/2）蛋白質及其mRNA 的表現量，以探討MAPK 活性之變化情形。上述
藥理行為與細胞分子實驗工作將分別在第一年及第二年內執行完畢。
預期成果：本研究之結果將有助於瞭解DCS 對動物壓力反應及MAPK 活性之影響，並釐
清DCS 之藥效強弱是否與動物之焦慮程度有關，進而可以推測「NMDA 受體-MAPK 活性」與「個
體焦慮程度」之關係。此結果也將有助於推論DCS 合併應用在焦慮症或憂鬱症之可能效果。