探討抑癌基因Slit2的功能與肺腺癌的關係

Slit2 是一個分泌型的蛋白,與Robo 受體結合時具有阻止神經軸索移動的能力。Slit2 表
現於大腦的中線, 當commissural axons 通過中線時, Slit2 會促使axons 離開且不再通
過中線。另外, Slit2 還扮演著許多功能, 例如神經細胞的遷徙, 白血球的趨化作用, 肌
肉細胞的移動等。最近, 有研究指出slit2 扮演著抑癌基因的角色。但也有相反的例子,
即Slit2 具有促進腫瘤血管增生的功能。我們利用一位女性肺腺癌及其附近之正常肺組
織建立了兩個精簡雜交基因庫,由此基因庫裡發現了slit2 基因。利用RT-realtime PCR
分析病人組織, 發現slit2 於癌組織裡的表現量低於正常肺組織約3 至200 倍不等。此
時,國衛院的黃奇英博士提供他們microarray 資訊裡slit2 的表現情形。此microarray 分
析了20 個女性及5 個男性肺腺癌病人之肺癌組織及其附近之正常肺組織之基因的表
現。除了一位病人之外, slit2 基因在肺腺癌裡的表現都被壓抑了。更有趣的是, slit2 的
表現量在CL1-系列細胞株(楊泮池教授慷慨提供)中隨著細胞之侵犯能力增加而減
少。此系列細胞株之侵犯能力如下:CL1-0 < CL1-1 < CL1-5。Slit2 於CL1-5 之表現量小
於CL1-1 表現量之1%。當利用RNA 干擾反應將CL1-1 裡slit2 的表現量降低至原有之
22%時,細胞的生長速度降低了。此現象與CL1-5 的生長速度約為CL1-1 之2 至3 倍慢
符合。由於Slit2 蛋白影響細胞的移動,而且其表現量在高侵犯性的細胞CL1-5 裡非常的
低, 因此我們大膽的假設Slit2 的低表現會使細胞具有侵犯性並可能影響癌細胞的體內
轉移。我們將利用CL1-系列的細胞株研究Slit2 在肺腺癌裡所扮演的角色。究竟Slit2
會影響細胞的生長、侵犯性、或兩者皆是？ 它的訊號傳遞路徑為何？我們發展了一個
非常經濟且有效率的構築RNA 干擾載體的方法, 將使用RNAi 研究Slit2 的功能及其訊
號傳遞路徑。並計劃篩選可以阻止細胞生長或侵犯性的Slit2 蛋白片段。這些蛋白片
段如能有效的阻止細胞的生長或轉移能力,將會對肺癌的治療提供一個可能的方向。