設計並合成2-Substituted 4-Quinolone-3-Carboxylic Acid類緣化合物作為新穎之有絲分裂抑制劑

就過去研究結果發現3』-fluoro-6-methoxy-2-phenyl-4-quinolone-3-carboxylic acid 及其tromethamine鹽類對大部分癌細胞株均有顯著的抑製作用，特別是對卵巢癌細胞之OVCAR-4具高度選擇性之抑制活性，是屬於作用機轉特異且具高度選擇性的新型抗有絲分裂劑。同時在相關文獻中報導若將2-phenyl-4-quinazolinone類化合物與2-styryl- 4-quinazolinone類化合物分別比較其微管聚合抑制活性值(ITP IC50)後，發現2-styryl-4- quinazolinone類化合物之活性約為2-phenyl-4-quinazolinone類化合物的3倍。由此從結構及活性關係可歸納並推測2-styryl- 4-quinazolinone類化合物與微管蛋白作用2』-position之aryl group作用時，若能增加2個vinyl之碳鏈長度將可增加其苯環與微管蛋白微管蛋白之π-staking親和作用力。
在2000年Dr. Lee發表的論文中提到利用CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis)針對colchicine binding site ligands進行3D-QSAR研究，發現naphthyridinone系列化合物中，若2位上之雜環為立體性且其靜電力與微管中colchicine binding site周圍環境相容，則會出現較強之微管聚合抑制活性。
因此本計畫的目的就本人先前合成之3』-fluoro-6-methoxy-2-phenyl-4- quinolone-3-carboxylic acid為lead compound，欲設計新穎且活性更優越之抗微管聚合抑
制劑，希望合成下列I、II兩類化合物並進行其活性之探討，期能發現結構新穎之有效抗癌化合物。