第四型介白素於第二型糖尿病致病機轉中所扮演的角色(III)

糖尿病(DM) 是常見的內分泌疾病，其致病機轉仍然未知。許多因素可能會導致
DM，其中以遺傳與環境因子相關的研究最多。本實驗室發現第二型DM 患者與健康個
體之第四型介白素(interleukin-4, IL-4)基因啟動子C-589T 基因多型性有顯著差異。較
多的第二型DM 患者帶有轉錄活性較高的-589*T 基因型，這代表第二型DM 患者可能
會分泌較多的IL-4。此外，我們也發現IL-4 -589 C/C 同合子基因型與較低之高密度脂
蛋白有顯著之統計關聯性。本實驗基於上述IL-4 與第二型DM 相關性之嶄新發現，希
望以為期3 年之計劃從遺傳學、動物模式與細胞株等角度循序漸進的深入探討IL-4 在
第二型DM 致病機轉中所扮演的角色。首先我們在第一年執行期間(92 年計劃，
NSC92-2314-B-040-032)鑑定第二型DM 患者與健康個體之IL-4 啟動子-34, -81 與-285
基因多型性，目前我們發現IL-4 啟動子-34 (p=0.048)與-589 (p=0.005)基因多型性在第
二型DM 與健康個體之分佈有顯著差異，而且此兩個位置的對偶基因分佈在此兩種族
群差異更為顯著(p=0.017 for -34，p=0.001 for -589)。以上的觀察顯示帶有高量IL-4 分
泌能力促進子基因型的個體較易罹患第二型糖尿病。此外，因為IL-4 基因的轉錄活性
是調控IL-4 分泌量的重要因子，我們也在第一年計劃中發現第二型DM 患者週邊血液
單核細胞IL-4 的分泌能力比健康個體顯著較高，所以我們接下來在第二年計劃(93 年
計劃，NSC93-2314-B-040-025)中利用動物模式研究IL-4 在糖尿病發病過程中的角色，
進一步探討IL-4 在in vivo 環境中對第二型DM 發病過程的影響。研究初期的數據顯
示具有高IL-4 分泌能力的BALB/c 母鼠糖尿病病程發展明顯比具有低IL-4 分泌能力的
C57BL/6 母鼠快速；另外在葡萄糖耐受性測試也觀察到受STZ 處理的BALB/c 母鼠，
胰島素的作用無法使血糖值降回正常範圍。我們在本年計劃中也將觀察注射anti-IL-4
抗體中和IL-4 之BALB/c 老鼠與注射以CMV promoter-driven 之IL-4 基因而會分泌高
量IL-4 之C57BL/6 老鼠在STZ 誘導後第二型DM 表現型是否有差異，以更深入瞭解
IL-4 在第二型DM 致病機轉中的角色。我們在本年度(第三年)計劃期間，將利用MIN6
insulinoma 細胞與胰島素之標的細胞:肌肉細胞和3T3-L1 脂肪細胞，分別探討IL-4 對
胰島素分泌、葡萄糖運送蛋白之表現與調控和胰島素抗性之影響；進一步在胰島素標
地細胞中探討IL-4 在第二型DM 致病過程中的角色。我們相信本計畫從遺傳學、細胞
與動物模式等角度循序漸進的研究不但可使我們瞭解IL-4 在第二型DM 致病機轉中的
角色，也提供了未來發展糖尿病療法的嶄新線索。