厚朴酚誘導胃癌細胞凋亡暨抗腫瘤生長與GRP94蛋白裂解及內質網壓力生成機轉之探討

胃癌位居全球癌症死亡的第二位。為了尋求更好的治療效果，探討胃癌
細胞內的過度表達基因並進一步釐清其腫瘤生成機轉顯得格外重要。此
外，由於目前使用之抗腫瘤藥物仍有許多的缺點及改進空間，所以積極發
展或尋求新穎有效、作用在特定分子的抗腫瘤藥物，進而應用於臨床上，
促使抗腫瘤療效更好、副作用反應更小將是理想的策略之一。
我們已經著手研究人類胃癌細胞內的過度表達基因GRP94, 位居內質
網內已知具有抗凋亡的特性。在許多腫瘤細胞株及腫瘤組織病理切片中皆
可發現GRP94蛋白大量表達。然而對於其作用機轉、相關訊息傳遞之交互
作用，以及將它列為腫瘤標的分子等卻很少有深入的探討。
中藥厚樸萃取純化合物厚樸酚(Honokiol)在我們過去的研究中已知具抗
氧化、抗發炎的作用。此外之外，也俱備抗血管增生、抗腫瘤特性，然而
其分子作用機轉目前尚待研究。特別是影響與胃癌腫瘤相關的功能性基因
更須進一步釐清與探討。本研究係針對胃癌腫瘤過量表達蛋白GRP94為標
的分子蛋白，以厚樸酚(Honokiol)治療胃癌腫瘤。有鑒於腫瘤治療的重要
性，我們認為這個研究模型值得深入探討。
我們初步的研究發現：
1. GRP94蛋白在胃癌腫瘤細胞株(MKN45, AGS, N87, SCM-1)及胃癌
腫瘤組織切片皆有過量表達。
2. 在試管內組織培養的環境中，厚樸酚具有促使細胞凋亡效應。
3. 厚樸酚誘導胃癌腫瘤細胞株MKN45之GRP94蛋白減少，但GRP78
蛋白並不受到影響。
【計畫重點】
基於現有的初步研究以及既往之報導發現，我們提出更進一步的研究促使
厚樸酚對分子機制及腫瘤基因的調控有更深入的瞭解。我們擬以三年時間
探討下列重點:
1. 探討厚樸酚誘導胃癌腫瘤細胞株(MKN45, AGS, N87, SCM-1)細胞凋亡效
應及促使GRP94 蛋白降解之機轉。
2. 釐清厚樸酚是否影響細胞膜表面之酪胺酸激.磷酸化之活性或是作用
於酪胺酸激.蛋白質本身之表現。
3. 分析厚樸酚是否誘導內質網壓力之生成。
4. 以動物模式分析厚樸酚是否具有對抗腫瘤生長、增加存活率、降低或降
解GRP94 蛋白之表達及可能之藥物毒理之意義。
我們的研究將打開更多的視野，暸解人類胃癌細胞GRP94 蛋白之調控機
制，進而應用於臨床胃癌病人的治療，將有莫大的助益。