破骨細胞與內質網壓力在僵直性脊椎炎致病機制中所扮演的角色

近來的研究顯示於基因轉殖鼠中大量表現HLA-B27可造成 B27 重鏈雙體聚合併發生內質網壓力 (endoplasmic reticulum stress; ER stress)，此現象被認為與僵直性脊椎炎 (ankylosing spondylitis; AS) 的致病有所關聯。過去也認為微生物可以以分子模擬 (molecular mimicry) 的機制來誘發AS。我們的研究發現 AS 病人有特定免疫細胞發生 ER stress，且發現克雷白氏肺炎桿菌 (K. pneumoniae) 可誘發免疫細胞產生 ER stress、凋亡，並增加 B27 重鏈聚合。此外，結果也顯示K. pneumoniae促進免疫細胞分泌 IL-10與TNF-α。我們認為我們的成果找到另一新的機制來解釋微生物是如何啟動AS。已知蝕骨細胞 (osteoclasts) 不僅造成骨質疏鬆，近年來也發現與自體免疫疾病及關節炎的關係密切。在類風濕性關節炎等疾病滑膜組織及周邊血液中，有較多的osteoclasts分化及活性，TNF-α、RANKL等osteoclast生成分子濃度亦較高。臨床發現AS病人雖常因發炎而造成脊椎鈣化融合，但是骨質仍嫌不足，且併發骨質疏鬆症比例也較高。由於目前對AS病人的osteoclast分化與活性尚無研究，本計劃將探討osteoclasts在AS所扮演的角色，以及ER stress是否與osteoclast的分化及活性有所關聯。我們首先比較在RANKL等osteoclast生成分子的作用下，AS病人單核細胞是否較易分化為osteoclasts並增加其活性，並分析ER stress是否易發生在AS病人周邊血單核細胞分化之osteoclasts。第二階段則欲探討自體抗原是否有能力促進AS病人osteoclasts產生ER stress。第三則是研究osteoclasts活化所分泌之激素是否吸引免疫細胞，以造成更多骨骼之破壞。透過本計劃之基礎研究，我們希望能尋找到更多改善AS病患骨質的策略。