CART神經傳遞路徑在安非他命它命的毒性及厭食作用所扮演之角色

CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) peptide 是一種厭食性神經傳遞物，可由安非他命(amphetamine, AMPH)誘導產生。Y型神經勝.(neuropeptide Y, NPY)是腦內含量豐富可興奮食慾的神經傳遞物。AMPH若每天注射一次，持續數天時，在第一天可引發最顯著的厭食效應(本文稱為AMPH anorexia)，但在隨後數天，則逐漸產生厭食耐受性(本文稱為AMPH tolerance)。AMPH anorexia與「抑制NPY基因的表現」有關，而AMPH tolerance則與「NPY基因表現的逐漸回升」有關。安非他命厭食作用的機制，是透過腦內dopamine的釋放，去影響腦內NPY基因表現所致。最近，我們發現此作並非直接的，可能透過CART媒介此厭食作用，因此，本計畫將探討此假說。計畫將分成三個子計畫，擬分三年分別探討，子計畫名稱為：(1)下視丘中CART在安非他命誘發之厭食效應之角色，(2)CART在安非他命誘發之毒性之角色,(3)PKA/CREB訊息傳遞在CART媒介之厭食效應之角色。此外，每個子計畫的實驗將分「AMPH anorexia」及「AMPH tolerance」兩組動物，分別探討急性安非他命及慢性安非他命的作用。
第一年預期完成三項工作：(1) 安非他命注射對CART、NPY基因表現的影響，(2)以「雙重免疫顆粒染色法」觀察CART及NPY免疫顆粒之表現，(3)腦室注射CART antisense oligodeoxynucleotide對安非他命厭食行為的影響。第二年預期完成三項工作：(1) 安非他命神經毒性(AMPH neurotoxicity) 對CART, superoxide dismutase (SOD), nitric oxide synthase (NOS)及NPY基因表現的影響，(2)腦室注射CART antisense對AMPH neurotoxicity的影響，(3)自由基抑制劑 (melatonin或7-nitroindazole) 前處理對CART基因表現的影響。第三年預期完成三項工作：(1) 安非他命對CART、PKA、CREB、c-fos及c-jun基因表現的影響，(2)以「雙重免疫顆粒染色法」觀察CART及PKA (or CREB)免疫顆粒之表現，(3)下視丘旁室核注射PKA或CREB antisense對CART厭食行為的影響。