以動物模式探討烹調油煙引起之慢性發炎反應在女性肺腺癌形成之角色研究(I)

過去許多流行病學研究結果都發現廚房油煙 (cooking oil fumes, COF) 暴露與台
灣女性肺癌之形成有關。本研究室的研究顯示COF 會誘發肺腺癌CL-3 細胞株經由
NF-kB 路徑使Cox-2 基因過度表現，這可能是COF 會引起ROS 的形成所致。這結果
亦可由女性肺腫瘤組織之Cox-2 蛋白表現與8-OH-dG 之表現量有正相關性得到印
證。最近研究顯示NF-kB 活化會引起發炎反應，且發炎反應又與人類腫瘤形成可能
有關。但其中之分子機轉並不清楚。最近本研究室將SD 大鼠以氣管內注入法將已知
致癌物DMBA 處理單一劑量，然後每週以氣管注入COF 一次，連續六個月之初步實
驗結果發現，經過六個月COF 暴露和單一次DMBA 處理組之動物會產生肺腺癌，而
僅以DMBA 處理者並不會形成肺腫瘤。因此推測台灣女性肺腺癌之形成可能與長期
COF 暴露引起慢性發炎有關。為證明此一假設，本三年計畫擬以此COF 引起肺腺癌
之動物模式系統探討油煙引起之慢性發炎反應在肺腺癌形成過程中之角色。第一年計
畫同樣僅給單一劑量之DMBA，然後連續每週給予COF 一次，分別於兩個月、四個
月以及六個月三批犧牲大鼠，取出肺臟病理觀察肺腺癌形成之過程是否會有atyptical
adenomatous hyperplasia (AAH), bronchial alveolar carcinoma (BAC) 和invasive
adenocarcinomas (IA)等組織病理變化？然後再以immunohistochemistry 分析與肺腺癌
形成相關之基因表現，例如thyroid transcription factor-1 (TTF-1), eukaryotic initiation
factor 4E (eIF4E), CEA 等以輔助形態學之觀察是否正確？另外亦分析COF 是否引起
發炎反應而造成manganese superoxide dismutase 和catalase 的表現改變，以致引起氧
化性緊迫，因此擬同時分析8-OH-dG 之含量，以瞭解發炎反應與氧化性緊迫在肺癌
形成過程中所扮演之角色。第二年計畫將探討與發炎反應具有重要關係之TNF-alpha
是否誘發啟動致腫瘤機轉。本年度將上述動物實驗所取得之肺腫瘤組織以及腫瘤周圍
之正常肺組織中TNF-alpha 之含量，以及其主要路徑TNF-R1 調控之相關基因，例如
receptor interacting protein (RIP), TNF-R-associated factor 2 (TRAF2)之表現，此TNF-R1
路徑會參與NF-kB 之調控，因此亦分析NF-kB 活化有關之IKK, IkB, NEMO，以瞭解
肺腺癌形成過程中TNF-R1 路徑與NF-kB 路徑基因在引起發炎反應過程中，如何引
起肺腺癌之形成？第三年計畫將以LCM-cDNA microarray 分析比較肺腺癌形成過程
中組織病理變化之基因表現輿圖，找出與肺腺癌形成具有關鍵意義之基因，另外並分
析女性肺腺癌組織與血液中該基因之表現是否與動物模式之肺腺癌形成相似？或許
能作為肺腺癌發生之早期診斷之指標？總之本計畫將以COF 引起慢性發炎之動物模
式瞭解油煙暴露為何會引起台灣女性肺癌之形成，同時擬以此動物模式找出肺腺癌之
早期診斷指標。