心房顫動引發心房組織Annexin VI之定量及其心房心肌細胞內分佈變化---心房電外收縮重構之可能機轉

心房纖維顫動（AF）（atrial fibrillation）是臨床上心律不整疾病（cardiac rhythm disorders）中很常見的一種問題,其發生率隨年齡增長而上升, 55歲上下的民眾約少於1%有心房纖維顫動，但在80歲以上的民眾約10%以上有心房纖維顫動。心房纖維顫動是消耗社會成本很重的一種心律不整的疾病。它可發生在一般似同健康的人，也可附加於其他心臟血管疾病之上，心房纖維顫動除了讓病人感覺到心悸及不舒服之外，亦可引起中風及心力衰竭。心房纖維顫動時,心房心肌細胞之有效不反應期(effective refractory period) 縮短及動作電位間期(action potential duration)縮短,即是心房電位重構(Electrical remodeling)的重要表現。心房纖維顫動亦被視為心房之擴張心肌病變其主要表現為心房擴大及心房無收縮功能 (contractile remodeling)。最近的研究顯示﹐心房心肌細胞的不正常鈣處置 (Calcium handling)是導致心房之電位重構的重要因素。心房顫動一旦引發往往易變成慢性並且對心律不整藥物無反應﹐此一現象和心房電位重構生極為有關。電生理研究顯示, 慢性心房纖維顫動時,心房心肌細胞之不正常鈣處置主要源自心肌細胞肌漿網sarcolemma以及心肌細胞內質網(the sarcoplasmic reticulum)之鈣處置蛋白質(calcium handling proteins)表現異常例如肌漿網ryanodine受體釋放Ca2+ (ryanodine-sensitive Ca2+ release channel)以及L型鈣流(ICa-L)的降低。因此﹐降低心房電位收縮重構將是預防減少心房纖維顫動的發生及心房纖維顫動變成永久性的重要課題。
Annexins是唯一具有鈣離子和磷脂結合蛋白家族的成員之一(Ca2+/phospholipid-binding proteins),主要的表現特徵經由鈣依賴型結合到磷脂質上發現在不同的哺乳動物組織中。Annexins具有13種異構體(isoforms), 且Annexins Ⅵ大量的存在心臟組織中。AnnexinsⅥ位於大鼠,牛和天竺鼠心臟中肌纖維膜及心肌細胞的插入盤中。最近的研究顯示﹐Annexins Ⅵ在調控心臟肌漿網中Na+/Ca2+交換、L型鈣流及內質網ryanodine-sensitive Ca2+ release channel的活性上扮演重要的角色。Annexins VI 在高血壓及心臟衰竭患者中參與鈣離子調控及心室重構作用(ventricular remodeling)﹐ 此種現象與心臟的重構作用之間有重要的關係。在轉殖基因動物模式研究結果顯示, annexins Ⅵ在心臟組織中過度表現會造成轉殖基因鼠心臟擴張和減少體內鈣離子濃度及降低肌肉細胞的收縮。在基因缺陷動物模式中的觀察,研究結果顯示,將小鼠annexins Ⅵ knockout之後導致肌肉細胞收縮力增加及心臟快速的舒張使鈣離子從細胞質釋放出來。這些結果發現,在心臟衰竭末期的患者中annexins VI調控降低與annexins VI減弱心肌細胞的收縮力有一致性。
但是，Annexin VI 在人類心房心肌細胞的作用尚未作過探討，目前﹐雖然到底Annexins VI 功能仍是未知。特別是對於心房纖維顫動﹐幾乎是一個未探索的新領域。在我們的研究中﹐我們將接受心臟手術病人分成兩組﹐一組為normal sinus rhythm (40個病人)﹐另一組為慢性心房顫動(20個病人)，在心臟手術中我們將取下一部分左右心耳組織，利用Ribonucleic Acid (RNA) Extraction and Reverse Transcription (RT)、Polymerase Chain Reaction、 Western blotting 以及Immunohistochemistry等方法，來探討Annexin VI在人類人類心房組織的表現及細胞分佈並進一步探討其作用之target site在L-type calcium channel/sodium-calcium exchanger 。
探討的項目包括﹕
一﹑annexin Ⅵ protein及mRNA之表現是否因心房顫動改變?
二﹑annexin Ⅵ在心房心肌細胞之分佈是否因心房顫動改變?
三﹑annexin VI 在心房心肌細胞之分佈和L-type calcium channel/sodium-calcium exchanger/ryanodine receptor之重疊性(colocalization)
三﹑annexinⅥ之表現與術後心房顫動之發生是否有直接相關性?
經此研究﹐我們期望能瞭解心房顫動是否會改變Annexin VI表現及細胞之分佈並進一步扮探討其和心臟手術後心房顫動相關性及其伴演之重要性。