氮氧化物促進癌化及惡化轉移之作用及機轉(I)抑制化學致癌物致細胞凋謝死亡之作用

空氣中的氮氧化物(NOx)在以前一直被認為僅從燃燒等廢氣產
生，是一種體外污染物，最近有許多研究顯示，NOx 與生物體中蛋
白之相互作用扮演著重要的生理角色(1,2), NO 在生體內可與
superoxide 產生peroxynitrite (3)，在cigarette smoke fracction 中也發現
peroxynitrite 的產生(4)， peroxynitrite 已被証實顯示具有神經毒性
(5,6)，上皮細胞傷害(7)及脂質過氧化作用(5)等，peroxynitrite 也被證
實為一種oxidative stress-inducing compound，能造成人類細胞DNA
傷害(4,8),但此是否煙霧或空氣污染物中NOx造成肺癌之原因，仍未
被證實，過去我們的研究中除了發現NOx 會攻擊DNA 產生
8-NO2-G(9)(附件一)外，我們也發現NOx能促進MRC-5 細胞生長及
S phase 分佈增加(10)(附件二 )，本研究過去的工作發現氣體性NOx
對人類肺纖維細胞MRC-5 之增生作用， 其作用係經由加強
Cyclin/CDK 活化及Rb 磷酸化(11)(附件三) ; 從以上結果及許多相關
研究，顯示NOx可能有tumor promotion 的作用，因此我們將進一步
探討NOx在腫瘤促進作用的角色。由於初步的數據顯示NOx有抑制
B(a)P (benzo[a]pyrene)致細胞死亡之作用(附件四)，因此本年的工作將
探討NOx 對化學致癌物B(a)P 誘導之apoptosis 之影響及其在
antiapoptosis 之機轉， 並進一步證明由B(a)P-initiated cell 能經由
NOx 促進成為癌細胞，發現此促進作用係經由NOx 抑制B(a)P 致
apoptosis 之signals。第二年計劃之工作我們將探討NOx是否有促進
肺癌細胞侵入轉移作用，第三年計畫之工作在於釐清NOx 所調控肺
癌惡化轉移之詳細分子機轉，並深入研究RhoB 在肺癌惡化過程中的
角色並以動物實驗確立NOx 促進肺癌轉移侵入之重要性，架構如附
圖。由以上的研究, 我們將首先提出NOx致癌病變之作用可能在於它
的促進腫瘤增生及惡化轉移。