多環芳香烴受器與細胞色素P450 1B1用於大腸直腸癌及肺癌早期診斷之研究

民國88 年衛生署公佈肺癌及大腸直腸癌分居癌症死因的第一位與第三位，死亡者中計
5,959 人死於肺癌及3,128 人死於大腸直腸癌。每年仍有6,316 新肺癌個案及6,681 新大
腸直腸癌個案產生。然而，肺癌及大腸直腸癌五年存活率明顯發現癌症早期比晚期大許
多，因此早期診斷對於改善肺癌及大腸直腸癌的預後是很重要的。環境化學毒物是肺癌
及大腸直腸癌的致病因之一。環境化學毒物包括抽煙煙霧(BaP 是代表物) 與戴奧辛
(TCDD 是代表物)。流行病學的資料顯示，他們會增加民眾得肺癌及大腸直腸癌的危險
性。BaP 與TCDD 是多環芳香烴受器(AhR) 之配基。BaP 與TCDD 活化AhR 後，經
過細胞色素P450 酵素(CYP)代謝產生DNA 內轉物，如果DNA 修復系統無法有效移
除DNA 內轉物，則細胞可能發生惡性轉化。動物實驗證實BaP 與TCDD 具有致癌性
且經由AhR 訊息傳遞路徑。因此，致癌性AhR 配基之暴露可能藉由他們的AhR 受器
與特定CYP 表現參與癌化過程。最近我們實驗結果發現CYP1B1 過度表現主要發生在
腸腺瘤與腺癌，在正常腸黏膜上皮卻少見。在肺腺癌組織上，也觀察到類似的情形；也
就是說，CYP1B1 與AhR 兩者都發生過度表現並且主要在原位腺癌與侵犯性腺癌。此
外，AhR 與CYP1B1 過度表現與肺腺癌預後無關。綜合言之，AhR 訊息傳遞路徑可能
參與肺癌及大腸直腸癌早期癌化，並且推測AhR 與CYP1B1 基因的改變可能是導致
AhR 與CYP1B1 蛋白質表現異常的原因。實驗證實AhR 活化與表現需要AhR
ligand-binding domain，AhR ligand-binding domain 的突變會影響AhR 的表現。CYP1B1
多形性會增加人類得肺癌及大腸直腸癌之危險性。近來實驗更發現前列腺癌細胞的
CYP1B1 promoter/enhancer 有hypomethylation 的現象，因而導致CYP1B1 的過度表現。
既然AhR 與CYP1B1 在正常上皮與腫瘤有差別性表現，因此可以應用這種現象做為篩
檢肺癌及大腸直腸癌之臨床生物標記。本研究的目的是探討AhR 與CYP1B1 基因或蛋
白質表現當作肺癌及大腸直腸癌早期診斷之生物標記的可能性。