評估Amantadine對巴金森氏症神經免疫功能之影響---麩胺酸神經系統在神經退化性失智症之角色

巴金森氏症的病理過程涉及多巴胺神經系統發炎及退化現象，約40%巴金森氏症患者 在發病數年後會合併出現失智症。此疾病患者的紋狀體及腦脊髓液内「發炎性細胞激素」
(proinflammatory cytokines ) interleukin-1 (IL-1) IL-2、IL-6 及 tumor necrosis factor ( TNF-a )含量增加。研究上常使用 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine (MPTP)引發多
巴胺神經系統退化，以建立巴金森氏症之動物模式，此藥物會造成發炎性細胞激素增加， 但是上述變化並不因接受L-DOPA治療而獲得改善，顯示另有其他機轉媒介上述神經發炎 及神經退化現象。而且目前尚無文獻報告多巴胺神經系統退化與抗發炎性細胞激素 (anti-inflammatory cytokines) IL-4及IL-10的關係。由於某些細胞激素會導致年老動物之 海馬回神經出現退化，干擾動物的空間記憶，而且當神經受到傷害時，會活化微膠細胞釋 放發炎性細胞激素，因此推論發炎性細胞激素可能導致其他腦區一特別是大腦皮質、海馬 回及邊緣系統内之神經出現退化現象，進而引起情緒及認知功能障礙等失智症狀。
大腦皮質的越胺酸神經系統（glutamatergic system)參與許多腦區例如海馬回、顆葉 皮質、中前額葉皮質及頂葉皮質内形成記憶及提取記憶之功能。多巴胺神經系統退化所引 起的發炎性細胞激素會導致皮質内興奮性胺基酸神經活性過高，製造或釋放太多麩胺酸。 越胺酸作用在N-methyl-D-aspartate (NMDA)受體可引起興奮性毒性，導致細胞凋亡。 amantadine是NMDA受體之拮抗劑，可以抑制過度興奮的越胺酸神經活性，保護黑質體内 的神經免於MPTP之破壞，過去數十年來已經被用來治療巴金森氏症，降低運動障礙，臨 床上也用以治療阿茲海默氏失智症。因此吾人推論：多巴胺神經退化會增加發炎性細胞激 素，進而增加麩胺酸神經系統之活性，經由NMDA受體之作用，產生廣泛的神經傷害，進 而誘發失智症。
本研究預計以兩年期間完成下列研究目標：O以MPTP破壞大鼠腦部多巴胺神經系 統，以誘發巴金森氏症動物模式，而後以高腳十字迷宮（elevated plus-maze)測量動物之 情緒行為，並且在開放空間（open field)中進行「物件探索試驗」Object exploration test) 評量動物之認知功能，而後摘取動物之腦組織，以酵素接合免疫吸附法測量海馬回、顳葉 皮質、中前額葉皮質、頂葉皮質及紋狀體内發炎性細胞激素IL-1、IL-2、IL-6、TNF-a與 抗發炎性細胞激素IL-4、IL-10之濃度，而後分析動物行為表現與各腦區内細胞激素之關 係。（2)承續第一年之研究結果，在MPTP注射前及注射後以amantadine藥物操弄越胺酸 神經系統NMDA受體之活性，探討該系統在上述神經退化與情緒、認知功能之角色。（3 ) 上述實驗中每一組均保留至少3至5隻動物的完整大腦，進行切片，以執行免疫組織化學 染色（immunohistochemistry)，測定腦部黑質體與紋狀體内酷■胺酸經化酶（tyrosine hydroxylase)之含量，以碟定MPTP破壞多巴胺神經系統之效果；腦組織切片也將用以測 定微膠細胞活化之狀況，以釐清微膠細胞在上述神經與細胞激素之交互作用的角色。經由 上述三項研究結果以推論經由藥物抑制麩胺酸神經系統之活性，是否經由微膠細胞降低發 炎反應，進而有助於改善巴金森氏症之神經病理機轉及其引發的情緒認知障礙。