提昇私校研發能量專案計畫---自體免疫疾病中心之建立---子計畫二：Systemic Lupus Erythematosus (SLE) 之Transglutaminase 2蛋白質表現對Apoptosis之影響(I)

自體免疫疾病之致病機轉到目前為止仍然不是很清楚，但長久以來細胞存活和死
亡的平衡失調則一直被認為是造成自體免疫疾病之主要原因。細胞凋亡或細胞程
序死亡(PCD)是細胞主動的自毀行動,重要性在於能衡定胚胎發展和個體生長維
護。細胞凋亡之產生可擔當主人的防禦機制對抗細胞內微生物感染生長。病毒感
染宿主細胞而使細胞產生凋亡,這不但限制了病毒生長亦直接地對病毒發生作
用。最近幾個獨立實驗室辨認了transglutaminase 2 (TG2)是為參與細胞死亡的一
個潛在地重要成員，不僅如此，這個基因亦被證實在各種各樣的細胞死亡病理生
理實驗皆有重要的影響。所謂TG 2 是一種多功能酵素，能連結催化仰賴鈣離子
的反應而造成蛋白質轉譯後的改變(藉由建立epsilon(gamma-glutamyl) lysine 連
結和/或共價形成biogenic amines (di- and poly-amines and histamine).
而在自體免疫的疾病中包括全身性紅班性狼瘡(SLE),已知其免疫系統會攻擊各
樣的自體抗原而造成損傷目標器官。最近,它被發現其死亡細胞會起保留作用成
為一個自體抗原因而引發自體免疫反應產生。這死亡機轉進展包括細胞外刺激的
機制,細胞內信號,和蛋白質切割。在細胞凋亡期間,包括細胞內成分對細胞膜的遷
移, 專一蛋白質和補體系統撤除死亡細胞, 及由巨噬細胞吞噬死亡細胞。近年來,
證據積累發現自體免疫反應可能被誘發於瑕疵之細胞凋亡或細胞凋亡之材料撤
除上。因此在我們的研究中，我們將探討自體免疫疾病病人細胞凋亡對疾病之種
種影響，特別是全身性紅班性狼瘡。第一年將建立及利用Real-time PCR 來了解
全身性紅斑性狼瘡病人和正常人其Transglutaminase2 於血液細胞(lymphocytes,
PMN 和erythrocytes)表現差異情形。同時亦探討動物模式之紅斑性狼瘡老鼠其各
組織器官包括心、腎、肺、脾等TG 2 之表現。了解其差異後，第二年將更進一
步了解其TG2 promoter 調控之情形,進行polymorphism 研究，和受其他細胞激素
像TGF-β以及Ras、Raf，MEK1/ERK 等分子之影響。另外更進一步也探討病人
之TG2 對於吞噬作用參與之影響，包括參與之吞噬細胞單核球及嗜中性白血球
等。第三年除了延續第一、二年之研究外，我們也將利用我門近幾年來對人類微
小病毒B19 之NS1 蛋白質研究發現其會造成對細胞凋亡現象產生之apoptotic
bodies，利用免疫動物探討是否產生或誘發新抗原，以更進一步了解在感染B19
病毒後，引發病人產生自體抗體而造成自體免疫疾病之致病機轉。另外也利用
H2O2 造成細胞凋亡隻抗原探討免疫動物探討是否產生或誘發新抗原，並比較異
同。相信這些相關之細胞凋亡研究，將有助於我們更進一步了解對自體免疫疾病
之調控情形。