臺灣肺癌基因體研究及臨床應用---著重於女性肺腺癌---油煙與二手煙在基因表現、荷爾蒙及AhR與癌症之關係

許多流行病學研究指出，暴露二手煙及烹飪油煙為台灣女性罹患肺癌之危險因子。4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) 及 trans-trans-2,4-decadienal (tt-DDE)分別是二手煙及烹飪油煙中被發現之致癌物或致突變物。Benzo[a]pyrene (BaP)是一種aryl hydrocarbon receptor (AhR) ligand，目前已被發現於二手煙及烹飪油煙中。本計劃以人類氣管上皮細胞 BEAS-2B，女性肺腺癌細胞CL5，男性肺腺癌細胞NCI-H1355及正常人類細支氣管上皮細胞（SAEC）為研究材料，目的為探討暴露二手煙及烹飪油煙對多環芳香烴類受器(AhR) ，荷爾蒙受器表現(AR, ER, GR)及雌性素代謝之影響。目前我們發現在所有肺細胞中BaP均能增加CYP1A1基因表現，但是降低AhR蛋白；於H1355細胞中BaP降低AR蛋白及基因表現，而AhR、CYP1B1及tyrosine phosphorylation抑制劑能阻斷此作用，直接處理BaP致癌性代謝物-BPDE也會降低AR蛋白及基因表現；於CL5細胞中BaP會降低ERbeta蛋白量，但不影響ERbeta mRNA量。由這些結果推測BaP可能影響AhR, AR and ERbeta在肺細胞之生理功能。我們將進一步以RNAi系統探討降低AhR量對細胞基因表現及生長之影響；另外也於肺細胞中探討BaP對雄性素及雌性素誘導基因表現能力之影響。既然BaP增加CYP1A1 and CYP1B1表現，我們也證實BaP在BEAS-2B細胞中能促使雌性素水解而形成2-OHE2 and 4-OHE2。其中2-OHE2已被證實會形成DNA adducts，而4-OHE2為已知之動物致癌物。將來我們打算在SAEC細胞中確認BaP對雌性素代謝及receptors之作用。接著我們證實NNK and tt-DDE對receptors並無相同作用。然而我們發現tt-DDE增加細胞內氧化緊迫及氧化性DNA傷害，接著tt-DDE選擇性殺死正常細胞，而非肺癌細胞。以1mM tt-DDE處理BEAS-2B細胞30天後反而增加細胞生長速度，我們將進一步確定經tt-DDE長期處理後之BEAS-2B細胞是否發生轉型？哪些基因表現發生改變?