腺甘單磷酸活化激脢對抗類澱粉蛋白導致之神經毒性機轉之研究

阿茲海默氏症(Alzheimer's disease, AD)是國內目前最常見的失智症，是由一種稱為乙型類澱粉(Aβ)的物質沈積在腦組織中而造成的神經性退化疾病。雖然阿茲海默氏症的罹患率相當高，但由於致病機轉尚不十分清楚，因此目前臨床上對此症也還沒有一種有效的治療方式。目前已知E4型脂載體蛋白(ApoE4)基因與此疾病的的發生率具有高度相關，而流行病學的研究也指出中樞神經系統中不正常的脂質代謝亦可能是阿茲海默氏症的成因之一。雖然許多證據皆指出E型脂載體蛋白可能參與著調控大腦中脂質與乙型類澱粉的代謝平衡過程，但其實際作用的機轉卻不甚明瞭。因此本計畫希望藉由研究中樞神經系統中的E型脂載體蛋白、脂質代謝與乙型類澱粉之間的關係，來探究阿茲海默氏症的確實發病機制。利用條件表現之轉殖乙型類澱粉前驅物(APP)C99片段神經細胞株SK-N-MC，初步的研究結果顯示細胞中的E型脂載體蛋白可以有效的降低乙型類澱粉所造成的細胞毒性，而這種保護作用卻會被膽固醇所抑制，據此我們將基於這個現象，進一步釐清在中樞神經系統中過量的脂質如何更進一步的惡化乙型類澱粉所造成的神經毒性，同時E型脂載體蛋白在這其中究竟扮演著何種角色。除此之外，先前相關的研究亦指出過低的腺苷單磷酸活化激酶(AMPK)的活性與阿茲海默氏症的致病過程有關，既然單磷酸活化激酶被認為可經由降低中樞神經系統中的脂質/膽固醇含量來達到保護神經細胞的作用，因此邏輯上應該適合作為阿茲海默氏症的治療標的。為了證實這個想法，我們將利用高脂質食物餵食Tg2576轉殖基因小鼠的方式，長時間給予單磷酸活化激酶活化物，來測試是否能有效的抑制高脂質所加重的阿茲海默氏症致病過程。我們希望能夠經由此研究計畫，證明促進單磷酸活化激酶活性所導致的降脂質作用可以有效降低阿茲海默氏症的症狀，並提供一新路徑使得將來可以利用單磷酸活化激酶作為標的，發展出一種新的阿茲海默氏症之治療方式。