2026-11-092026-11-09https://scholars.csmu.edu.tw/handle/123456789/38163多元不飽和脂肪酸除了作為生物能量所需來源外，也是組成細胞膜之重要成分。研 究證實，多元不飽和脂肪酸參與調控多種基因轉錄作用、影響mRNA 穩定性，在調控 細胞生理、生化及代謝反應過程中扮演關鍵的角色。根據文獻指出，多元不飽和脂肪酸 影響肝臟基因表現至少可能透過三種不同路徑：1) PPARαdependent pathway; 2) prostanoid-dependent pathway; 3) PPARαand prostanoid-independent pathway。本實驗室 先前研究發現，n-3 多元不飽和脂肪酸－eicosapentaenoic acid (EPA)、docosahexaenoic acid (DHA)及n-6 多元不飽和脂肪酸－arachidonic acid (AA)、linoleic acid (LA)皆具有負向調 控肝臟細胞色素P450 2B1 基因表現之能力，其中以AA 和DHA 抑制效果最顯著，隨後 研究證實，AA 主要是透過其代謝產物PGE2 活化cAMP-dependent protein kinase A pathway 而達到負向調控CYP 2B1 基因表現之效果，屬於prostanoid-dependent pathway。 然而，DHA 並無法像AA 可代謝成PGE2，但它卻仍具有負向調控CYP 2B1 基因表現之 作用，其可能作用機制是我們感興趣的課題。 文獻指出，CYP 2B 基因序列promoter 位置上帶有一段對phenobarbital (PB)具有高 度反應性的DNA 序列，此序列稱之為PB-responsive enhancer module (PBREM)，PBREM 包含兩個DR-4 nuclear receptor-binding motifs，分別稱為NR-1 及NR-2。研究證實，當 肝細胞給予PB 刺激時，細胞質constitutive androstane receptor (CAR)會被活化並 translocate 至細胞核內，分別與核內retinoid acid receptor (RXR)結合成CAR/RXR heterodimers 或再與其它接受器如vitamin D receptor 結合成heterodimers，這些 heterodimers 再結合至promoter 上的DR-4 nuclear receptor-binding motifs，進一步啟動相 關代謝解毒酵素CYP 2B 基因表現。然而，CAR 基因的表現與活化已被證實與 glucocorticoid receptor (GR)活化有關，細胞處理GR antagonist－RU486 會顯著降低GR mediated gene－CAR 的表現，由此推論，GR 的活化在PB 誘發CYP 2B1 基因表現過程 中可能扮演重要角色。先前研究發現，GR 的活化與否與其被磷酸化位置有關，到目前 為止，位於rat GR 之N-terminal transcriptional regulatory region 內已被證實有四個磷酸化 位置，分別為Thr171、Ser224、Ser232 及Ser246。許多文獻指出，當細胞在UV radiation、 osmotic shock 及多種發炎細胞激素如TNF-α、IL-1 刺激下，MAPK 家族成員中的c-Jun N-terminal kinase (JNK)會被磷酸化而轉為活化型，此活化型JNK 隨即將GR 上的Thr171 和Ser246 磷酸化進而抑制GR 活化，負向調控GR-mediated transcription；然而，當GR 上的Ser224 及Ser232 受到cyclin-dependent kinase (Cdk)磷酸化後卻可正向調控GR二十二碳六烯酸細胞色素P450 2B1constitutive androstane receptor分裂活化蛋白激大鼠初代肝細胞苯巴比妥Project