脂溶性大蒜有機硫成分抗粥狀動脈硬化之探討(I)

慢性心血管疾病在很多開發國家均是其國民名列前茅的死因，台灣也不例外，
衛生署公佈九十二年國人十大死因排名中，腦血管疾病、心臟疾病、高血壓已分居
第二、三、十位，顯見心血管疾病已成為現代人的「隱形殺手」。已知心血管疾病
的發生與飲食有密切關係，所以排除或減少飲食中危險因子接觸機會或增加保護因
子的攝食，就成為預防這些疾病的重要手段。已知氧化修飾(oxidation modification)
的低密度脂蛋白(oxidized LDL, ox-LDL)在粥狀動脈硬化的起始及產生中扮演一個
相當重要的角色，不但直接損害內皮細胞，也具有誘使細胞激素的分泌、激發黏附
分子不正常的表現、增加淋巴細胞與單核細胞侵入血管壁、生成泡沫細胞、刺激血
管壁肌肉細胞增生等作用。粥狀動脈硬化形成的早期過程中，黏附分子的表現是使
白血球黏著到血管內皮細胞並進入血管壁內的關鍵因子，臨床研究也顯示，粥狀動
脈硬化患者的血漿中其黏附分子(P-selectin和ICAM-1)的濃度是增加的。隨著保健觀
念的普及，越來越多的人瞭解到食物除了提供營養素外，其他也存在於食物中所謂
植物性化合物(phytochemicals)，也可能具有不容忽視的生理機能性，例如酚類化合
物、大豆異黃酮、類胡蘿蔔素等。因此，將之納入均衡飲食概念中，也是預防保健
的有效方法之一。過去，已有不少有關大蒜在保護心血管功能的研究，但大都侷限
在降血膽固醇或抗氧化機能上，有關其分子機轉則少有研究，近年來，雖已逐步展
開分子作用機轉的探討，但研究對像則以後熟大蒜的水溶性萃出物及其主要的有機
硫化合物S-allylcysteine (SAC)為主，實驗結果也顯示後熟大蒜與SAC除了降血膽固
醇、抑制血小板凝集、抗氧化作用外，其他在抑制iNOS表現、抑制細胞凋亡上均有
不錯的效果，顯示後熟大蒜在預防心血管疾病的應用性。至於大蒜脂溶性有機硫成
分雖也有不少的研究，但以diallyl sulfide (DAS)及diallyl disulfide (DADS)較為常
見，且研究仍是以降血膽固醇、抗氧化、抑制腫瘤等方面為主，至於在抑制粥狀動
脈硬化的分子機制方面則是相當有限，至於另一重要有機硫成分-diallyl trisulfide
(DATS)，則是尚未見諸報導。近來，本實驗室曾以DAS與DATS兩種成分預處理人
類臍帶靜脈內皮細胞(Human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)，探討他們對
ox-LDL誘發黏附分子表現之效應，初步結果指出：100 μM DATS具有抑制ox-LDL
誘發VCAM-1與E-selectin黏附分子表現之效應，DAS抑制效應則相對減弱了許多。
除了抑制黏附因子表現外，已知內皮細胞型一氧化氮合成.(eNOS)活性的維持也是
維持血管內皮細胞正常功能相當重要的因子， 其中絲氨酸- 酥氨酸激.
(serine-threonine kinase)中的Protein kinase B (PKB)路徑的維持與血管內皮細胞中
eNOS活性有關，ox-LDL即可透過PKB去磷酸化而抑制eNOS活性。除此外，窖蛋白
(caveolin)在脂蛋白造成心血管疾病過程中扮演的角色，近年來也吸引不少學者注
意，針對此一蛋白的角色有學者提出一個可能的機制：由於eNOS的活化須與胞膜
窖中之窖蛋白形成活性複合物 (caveolin activation complex)，因此，當ox-LDL使得
扮演膽固醇受體的胞膜窖在其膽固醇含量被用罄時，窖蛋白活性複合物被破壞，
eNOS因此與窖蛋白解離，而抑制eNOS活性。所以ox-LDL可經由破壞窖蛋白-eNOS
活性複合物或促進PKB去磷酸化，而對一氧化氮的產生起負調控作用。再者，ox-LDL
導致巨噬細胞凋亡也與c-Jun-AP-1, apoptosis inducting factor (AIF) ,或DNA修補酵素，比如poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)或p53等蛋白質的表現增加有關，因
此，減少ox-LDL導致巨噬細胞凋亡，也可達到降低粥狀動脈硬化的產生。本計畫預
計以三年時間，探討DAS, DADS和 DATS三種大蒜脂溶性有機硫成分在ox-LDL處
理下，預防動脈粥狀硬化的效應的可能機轉，是否與抑制黏附分子(ICAM-1,
VCAM-1, E-selectin, P-selectin)蛋白質與mRNA的表現、PKB的去磷酸化、單核球的
黏著表現和細胞凋亡有關，它們相較於SAC與N-acetyl cysteine (另一非大蒜有機硫
成分)之相對效應。