橘黴素Citrinin所誘發之訊號傳遞與細胞毒性的相關性

Citrinin是一種由真菌Penicillium和Monascus屬所產生的二級代謝物，其在玉米、小麥、大麥、米及紅麴發酵產品等食品及穀物中被視為一種有害牲畜及人類健康的污染物。已知Citrinin在多種實驗動物和細胞株中會造成肝毒性及腎毒性，此外其亦可能具有基因毒性和致癌性，雖然前人研究成果指出Citrinin的毒性可能來自於干擾粒線體中電子傳遞鏈的進行，但是Citrinin是藉由何種分子和生化機轉來展現其致毒性及致癌性則仍有待深入探討。
在本計畫中的第一年期總目標在於探討mitogen-activated protein kinase (MAPK)
途徑之活化與Citrinin毒性間的相關性，由於腎臟細胞為Citrinin的主要target organ，因此本計劃中所有子目標皆以人類胚胎腎臟細胞株（HEK293）作為主要的實驗材料，而以人類血癌細胞（HL-60）為輔佐。預將藉由以下三個子目標來研究：
Citrinin是否可以活化人類胚胎腎臟細胞株中JNK和p38 kinase等MAPKs的傳遞途
徑；2. MAPK途徑的磷酸化和Citrinin 所引起之細胞凋亡間的關係；3. MAPK途
徑的磷酸化和Citrinin 所引起之細胞週期停滯（cell cycle arrest）間的關係。本
計畫中的第二年期總目標則著重在探討Citrinin是否會啟動MAPK途徑下游基因的表
達及活性，因此將從分子層面進行以下三個子目標：1. Citrinin是否會活化MAPK途
徑下游的轉錄因子；2. EGF和Citrinin對於MAPK下游immediate early genes 的
轉錄作用是否有類似的增強作用；3. Citrinin所活化的轉錄因子是否具有較強的DNA
結合能力。
綜合以上所得到的資訊，我們預期不只對於Citrinin的細胞毒性及分子生化機轉能夠有全盤性的瞭解，亦可藉由毒素劑量與生化反映之間的關係對於此種毒素進行安全性評估，以期維護食品安全及大眾健康。